Решение сепсиса

Природная биомедицинская инженерия (2023 г.) Процитировать эту статью

31 Альтметрика

Подробности о метриках

Иммунопаралич — это компенсаторная и стойкая противовоспалительная реакция на травму, сепсис или другое серьезное повреждение, которая увеличивает риск оппортунистических инфекций, заболеваемости и смертности. Здесь мы показываем, что в культивируемых первичных моноцитах человека интерлейкин-4 (IL4) ингибирует острое воспаление, одновременно вызывая длительную врожденную иммунную память, называемую обученным иммунитетом. Чтобы воспользоваться этой парадоксальной особенностью IL4 in vivo, мы разработали гибридный белок аполипопротеина А1 (апоА1) и IL4, который интегрируется в липидную наночастицу. У мышей и приматов, не являющихся человеком, внутривенно введенная наночастица, содержащая апоА1-IL4, нацелена на богатые миелоидными клетками кроветворные органы, в частности, на селезенку и костный мозг. Впоследствии мы продемонстрировали, что нанотерапия IL4 разрешила иммунопаралич у мышей с гипервоспалением, вызванным липополисахаридами, а также на моделях сепсиса человека ex vivo и при экспериментальной эндотоксемии. Наши результаты подтверждают трансляционную разработку составов наночастиц апоА1-IL4 для лечения пациентов с сепсисом с риском осложнений, вызванных иммунопараличом.

Сепсис – это серьезное заболевание, вызванное нарушением регуляции реакции организма на инфекцию, которое часто приводит к недостаточности органов и смерти1. В результате неспособности иммунной системы уничтожить патоген у пациентов с сепсисом могут наблюдаться одновременно гипервоспалительные и иммуносупрессивные явления, что делает лечение этого состояния чрезвычайно трудным2,3,4. До 30–40% пациентов с сепсисом демонстрируют преобладающий фенотип иммунопаралича. Иммунопаралич характеризуется стойким противовоспалительным врожденным иммунным ответом после инсульта, такого как сепсис5, что подвергает пациентов высокому риску рецидивирующих и вторичных инфекций, часто приводящих к дисфункции органов и смерти6.

Терапевтические стратегии по восстановлению баланса иммунных ответов при сепсисе и улучшению результатов лечения пациентов с помощью иммунотерапии находятся в зачаточном состоянии. Недавние экспериментальные работы показывают, что долгосрочное перепрограммирование клеток врожденного иммунитета7,8, процесс, называемый «тренированный иммунитет»9,10, может обратить вспять толерантность и иммунопаралич, вызванные чрезмерной бактериальной стимуляцией11. Хотя терапевтически индуцированный обученный иммунитет12 теоретически является убедительной стратегией преодоления иммунопаралича, существует острая потребность в подходах, которые можно безопасно и эффективно применить в клинических условиях.

В нашем стремлении одновременно решить проблему гипервоспаления и иммунопаралича мы рассмотрели возможность использования интерлейкина-4 (IL4) для модуляции тренированного иммунитета и толерантности. При повторной оценке сообщений о прямом воздействии этого цитокина на моноциты in vitro13,14,15 мы обнаружили, что IL4 парадоксальным образом индуцирует обученный иммунитет в дополнение к его известным противовоспалительным эффектам. Мы предположили, что уникальные свойства IL4 можно использовать для преодоления иммунопаралича моноцитов, вызванного стимуляцией бактериальным эндотоксином (липополисахаридом (ЛПС)). Однако из-за своих неблагоприятных фармакокинетических свойств и широкой экспрессии рецептора IL4 (IL4R) природный IL4 плохо пригоден для терапевтической регуляции миелоидных клеток in vivo. Таким образом, направление IL4 непосредственно в миелоидный компартмент является привлекательным терапевтическим путем. В поддержку этой концепции мы разработали гибридный белок аполипопротеина А1 (апоА1) — основного белкового компонента липопротеина высокой плотности — и IL4 и назвали эту конструкцию «апоА1–IL4»16,17. Слитый белок апоА1-IL4 легко интегрируется в липидные наночастицы с образованием наночастиц IL4, чувствительных к миелоидным клеткам. Затем мы оценили поведение наночастиц IL4 у мышей и приматов, не являющихся человеком, с помощью визуализации позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) in vivo и количественного подсчета гамма-излучения ex vivo. Наконец, мы изучили терапевтический потенциал наночастиц IL4 при множественном трансляционном воспалении, а также на моделях сепсиса in vivo и ex vivo.