Ответы Th17 и естественные антитела IgM связаны с составом микробиоты кишечника у пациентов с системной красной волчанкой

Научные отчеты, том 6, Номер статьи: 24072 (2016) Цитировать эту статью

10 тысяч доступов

153 цитаты

45 Альтметрика

Подробности о метриках

У больных системной красной волчанкой (СКВ) наблюдался дисбиоз кишечника, характеризующийся снижением соотношения Firmicutes/Bacteroidetes. В этом исследовании культуры in vitro показали, что микробиота, выделенная из образцов стула пациентов с СКВ (СКВ-М), способствовала активации лимфоцитов и дифференцировке Th17 из наивных CD4+ лимфоцитов в большей степени, чем здоровая контрольная микробиота. Обогащение SLE-M Treg-индуцирующими бактериями показало, что смесь двух штаммов Clostridia значительно снижает баланс Th17/Th1, тогда как добавка Bifidobacterium bifidum предотвращает чрезмерную активацию CD4+ лимфоцитов, тем самым подтверждая возможную терапевтическую пользу пробиотиков, содержащих штаммы Treg-индукторов. для восстановления дисбаланса Treg/Th17/Th1, присутствующего при СКВ. Фактически, анализ образцов пациентов ex vivo показал увеличение популяций Th17 и Foxp3+ IL-17+, что указывает на возможную трансдифференцировку Treg-Th17. Более того, анализ фекальной микробиоты выявил отрицательную корреляцию между популяциями IL-17+ и Firmicutes у здоровых людей, тогда как при СКВ этот тип напрямую коррелировал с сывороточными уровнями IFNγ, цитокина Th1, слегка сниженного у пациентов. Наконец, частота Synergistetes, положительно коррелирующая с соотношением Firmicutes/Bacteroidetes у здоровых людей, имела тенденцию к снижению у пациентов, когда титры анти-дцДНК были увеличены, и демонстрировала сильную отрицательную корреляцию с уровнями IL-6 в сыворотке и положительно коррелировала с естественным защитным действием. Антитела IgM против фосфорилхолина.

Системная красная волчанка (СКВ) — хроническое аутоиммунное заболевание, вызванное сочетанием экологических и генетических факторов, приводящее к нарушению толерантности к аутоантигенам1. Последующая продукция аутоантител аутореактивными В-клетками представляет собой ключевой патологический фактор СКВ, поскольку приводит к образованию и отложению иммунных комплексов, вызывающих повреждение тканей2. Аналогичным образом, наивные клетки CD4+, активированные за счет распознавания таких аутоантигенов, могут быть дифференцированы на несколько подмножеств на основе характера цитокинов, присутствующих в локальной среде3. В дополнение к хорошо известной парадигме иммунного ответа клеток Th1/Th2 в настоящее время имеется множество данных, свидетельствующих о наличии изменений в Th17 и регуляторных Т-клетках (Treg) при заболевании СКВ4,5,6. Что касается клеток Th17, некоторые исследования подтверждают их ключевую роль в качестве основных факторов аутоиммунных реакций при СКВ посредством секреции провоспалительных цитокинов, участвующих в местном воспалении и разрушении тканей, включая IL-17, IL-22 и IL-237,8. Соответственно, недавно сообщалось о повышенных уровнях циркулирующих IL-17 и Т-клеток, продуцирующих IL-17, при СКВ9,10,11. Более того, было показано, что Т-клетки, продуцирующие IL-17, проникают в легкие, кожу и почки у пациентов с волчанкой, способствуя повреждению органов10,12. И наоборот, Treg-клетки необходимы для предотвращения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, поскольку они обладают подавляющей активностью в отношении аберрантных эффекторных реакций13. Встречающиеся в природе Treg-клетки выходят из тимуса и в первую очередь характеризуются наличием высоких уровней CD25 (цепь IL2Rα) и FOXP3, транскрипционного фактора, необходимого для развития и функционирования Treg-клеток14. Кроме того, Treg-клетки могут размножаться или индуцироваться в периферических тканях в ответ на различные антигены15. В большинстве исследований сообщается либо о снижении количества, либо о нарушении функции циркулирующих Treg-клеток у пациентов с СКВ16,17,18.

Все больше данных свидетельствует о том, что состав комменсальной микробиоты, колонизирующей кишечник, влияет на дифференцировку иммунных клеток, присутствующих в лимфоидных тканях, связанных с кишечником (GALT)19. В частности, плазматические клетки собственной пластинки участвуют в выработке независимых от Т-клеток антител против компонентов как комменсальных, так и патогенных бактерий, а также апоптотических клеток, называемых естественными антителами IgM20. Интересно, что в нескольких исследованиях сообщалось об иммунорегуляторных функциях естественных антител IgM, ингибирующих воспалительную передачу сигналов в клетках врожденного иммунитета и подавляющих аутоиммунные заболевания21,22. С другой стороны, после распознавания бактериальных антигенов дендритные клетки кишечника (ДК) могут индуцировать дифференцировку наивных CD4+ Т-клеток в различные типы эффекторных или регуляторных Т-клеток23,24,25,26. В физиологических условиях нормальная микробиота, присутствующая у здоровых людей, способствует поддержанию иммунного гомеостаза кишечника27. И наоборот, некоторые исследования показывают, что изменения в составе микробиоты кишечника, известные как дисбактериоз, могут быть критическим фактором в развитии многочисленных иммуноопосредованных патологий, вероятно, у восприимчивых к заболеваниям хозяев, вследствие возникновения дисбаланса между Th- и Treg-клетками19. ,28,29,30,31. В этом смысле дисбактериоз кишечника связан с развитием ряда аутоиммунных заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, диабет 1 типа, ревматоидный артрит и рассеянный склероз32,33,34,35,36,37,38. В связи с этим мы недавно описали кишечный дисбиоз, связанный с СКВ, характеризующийся значительно более низким соотношением Firmicutes и Bacteroidetes, наиболее многочисленного типа в кишечнике человека39, который ранее был описан как несбалансированный при других заболеваниях37,38,40. Поскольку эти исследования показывают, что микробиота может контролировать ось Th/Treg за пределами кишечника, иммунная стимуляция специфическими бактериями может оказывать благотворное влияние на воспалительные заболевания33. Таким образом, известно, что некоторые бактериальные штаммы могут индуцировать образование Treg-клеток (iTreg) из наивных предшественников23,41,42,43. В частности, накапливающиеся данные подтверждают роль комменсальных штаммов Bifidobacterium и Clostridium spp. принадлежащие к кластерам IV и XIVa при индукции Treg-клеток23,41,42,43.